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【专题论坛】国产人工耳蜗,任重道远

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发表于 2018-10-4 18:42 | 显示全部楼层 |阅读模式
[关键词] 耳蜗植入物(Cochlear Implant);听觉丧失,感音神经性(Hearing Loss,Sensorineural)

对于重度和极重度感音神经性听力下降(sensorineural hearing loss,SNHL)患者,人工耳蜗植入(cochlear implantation,CI)是目前能帮助他们改善听力的唯一方法[1]。对语前聋SNHL婴幼儿,早期CI可帮助他们发展听力和言语,几乎获得和听力正常同龄儿童一样进入正规教育的机会[2,3]。而对于语后聋SNHL青少年和成人,CI能帮助他们参与社会交流和工作,重返主流社会,显著提高生活质量[4]。20世纪90年代初国外人工耳蜗逐渐引入我国,人工耳蜗市场被3家国外公司占据,国外人工耳蜗价格昂贵,非普通家庭能够承受,尽管国家政府和民间慈善家对听力障碍人群进行了很大力度的资助,但仍有大量的重度和极重度SNHL患者在漫长的等待之中,无法得到救助。

1 历史

为解决进口人工耳蜗技术垄断和市场垄断,几代中国耳科学和听力学专家致力于开发国产人工耳蜗。我国自主研发人工耳蜗的工作始于20世纪70年代后期,由邹路得等首先研制了插座式单道人工耳蜗,随后有高荫藻、陈成、王正敏等先后开发出单道及三道感应式人工耳蜗植入体,至80年代初期,国内共完成了约300余例植入手术。但是由于电子技术、材料与工艺的落后,使国内“热潮”急剧冷却[5]。我国国产人工耳蜗的关键技术研究开始于20世纪80年代,复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王正敏院士带领国产人工耳蜗项目组先后研制成功单道脉冲式人工耳蜗和单道连续式人工耳蜗,在全国应用和推广单道人工耳蜗达800余例。他们又经过多年努力成功研制出数字人工耳蜗(原型),于1997年申请并获批“多道程控人工耳蜗”专利[6]。但由于同时期国外多道人工耳蜗产品进入中国大陆市场,国产单道人工耳蜗和数字人工耳蜗(原型)并未真正被广泛应用。自2004年复旦大学与上海力声特医学科技有限公司合作开展国产人工电子耳蜗关键技术研究,先后突破语音编码、听神经刺激电极序列设计、刺激信号/能量透皮传输等关键技术,并于2005年研制出达临床应用水平的多道人工人工耳蜗,形成了具有自主知识产权的MTone语音信号编码策略和LST-MAP management调试软件,2007~2010年先后完成48例成人临床试验,2011年2月获得中国本土的第1个人工耳蜗医疗器械产品注册证,成为具有自主知识产权的第1个国产人工耳蜗,获批19项国内专利,其中发明专利5项。

几乎与此同时,杭州诺尔康神经电子科技有限公司也自主研发出了适合国人的晨星人工耳蜗系统。诺尔康公司由美国加州大学和House耳研所一批杰出的华人科学家和工程师倡导、于2006年正式成立,总部和生产基地位于中国杭州,研发中心位于美国加州,汇聚了国内外耳科学、听力学、生物工程学、神经电子学各个领域专家。杭州诺尔康公司联合中国科学院声学研究所、清华大学深圳研究生院、解放军总医院、中国聋儿康复研究中心和首都医科大学附属北京同仁医院获得了国家“十一五”国家科技支撑计划资助,随后又获得国家“十二五”科技支撑计划和中国科学院科技助残计划项目等国家项目。2009年9月临床试验启动会在杭州召开,诺尔康公司在全国5所三级甲等医院(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、首都医科大学附属北京同仁医院、解放军总医院、浙江大学医学院附属第二医院和重庆医科大学附属第一医院)开展120例成人和儿童的临床验证工作,评估该公司自主研发的人工耳蜗晨星系统在我国成人和儿童重度/极重度SNHL患者中使用的安全性和有效性。2011年6月和8月诺尔康人工耳蜗言语处理器和植入体先后获得国家食品药品监督管理局颁发的医疗器械注册证。在获得政府大力扶持后,该公司不忘回馈社会,2011年向中国残疾人福利基金会“集善工程—助听行动”捐赠100套人工耳蜗系统及100万元项目配套资金,向浙江省残联“爱心助听行动”捐赠100套人工耳蜗系统,以及向中国残疾人服务网“网络春晚”捐赠3套人工耳蜗系统。同期,上海力声特公司也已经向中国残疾人福利基金会完成捐赠100套,向复旦大学附属眼耳鼻喉科医院捐赠50套,并由大连慈善总会采购300套。由此,国产人工耳蜗迅速在国内超过60家临床医院展开应用。

沈阳弘鼎康医疗器械有限公司为中美合作企业,成功研制的爱益声单道人工耳蜗产品于2009年进行临床试验,临床验证工作由首都医科大学附属北京同仁医院、解放军总医院,中国医学科学院北京协和医院及中国医科大学附属盛京医院等共同完成,现处于疗效观察和随访阶段。

国内其他科研院所,包括北京大学、清华大学、重庆大学、首都医科大学附属北京同仁医院、中国医学科学院北京协和医院等单位均开展了国产人工耳蜗相应技术研发工作,在一些关键技术方面取得了成果,并形成了相应的知识产权,如清华大学的语音编码算法设计研究、重庆大学的耳蜗柔性微电极研制等,但都没有形成商业化产品。

2 现状

目前应用于临床的国产人工耳蜗主要是来自杭州诺尔康公司的晨星系统和上海力声特公司的REZ-I型系统。晨星系统大体分为体内部分(植入体,CS-10A型)、体外部分(处理器)和智能调试系统(诺尔声)3部分。REZ-I型系统构成与此类似(表1)。

晨星系统先后对重度/极重度SNHL成人和儿童进行了临床验证,2009年12月~2012年6月完成了为期2年的成人临床验证,2011年4月~2012年7月完成了为期1年的儿童评估。全国范围内共招募120例试验志愿者,致聋原因多样,以药物性和先天性聋居多,成人组和儿童组各60例,其中成人组均为语后聋。通过对120例植入手术、开机、调试及随访观察,未发现与植入体及植入手术相关的任何并发症和严重不良反应。成人组参与者均通过了反映听觉敏感度的助听听阈测试,助听听阈值均位于香蕉图内,通过了反映听功能的开放式及闭合式言语测试,得分逐年提高。连续观察儿童组1年,所有植入者都通过了助听听阈、婴幼儿有意义听觉整合量表(infant-toddler meaningful auditory integration scale,IT-MAIS)和/或中聋编制的言语评估。对比研究发现植入效果与其他进口产品的效果相当,可获得听觉、语言康复的预期目标,且设备使用安全可靠[7]。自从2009年12月23日在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院植入第1例开始,目前已经在中国大陆67家医院对近1000例12月龄~78岁的患者行CI,所有手术均顺利进行,临床应用最长已达4年。多位手术医师认为诺尔康人工耳蜗的置入优点有:①植入体体积较小(12.8 cc,56.4 mmx33.0 mmx6.9 mm),磨骨体积小(0.44 cc),电极直径<1 mm,软硬适中,适宜微创手术;②植入体较薄,内侧面稍具弧度的设计更加贴合颅骨的曲度,置入部位隆起不明显,美观。③软性电极,对蜗内结构的创伤轻,可通过蜗窗径路插入耳蜗,可保留残余听力;④电极单向弯曲,电极基部凹点设计,可保证电极触点面向蜗轴;⑤电极尾部2个环形标记,保证电极插入深度(1~1.5圈);⑥可用于部分畸形和骨化耳蜗插入。不足之处是电缆柔韧性稍欠佳,在乳突腔弯曲时较僵硬[7]。

我科自2010年3月17日完成第1例国产CI以来,手术数目逐年攀升,对成人重度/极重度SNHL患者植入诺尔康晨星人工耳蜗系统术后随访1年,不仅声场助听听阈在各频率均显著提高,而且通过闭合式和开放式听功能测试,术后听觉言语能力显著提升,且表现出明显的学习效应,即随着时间推移逐步改善并趋于饱和[8]。冯永等[9]对13例7~14岁的重度/极重度SNHL患者(包括语前聋和语后聋)行诺尔康CI,术后3个月通过声场测听和言语功能测试发现术后听觉言语康复效果满意,提出需重视超过6岁的大龄语前聋儿童CI。且其中1例双侧CI患者的声母、韵母及单音节词测试结果均明显高于单侧植入语前聋组患者,提示双耳有效听力对提高言语识别能力的重要性。戴朴等[10~12]报道采用柔手术技术和经蜗窗膜径路等手术技巧,能较好保留低频区听力,这与其他研究报告的国外人工耳蜗植入后残余听力保留相当。但听力保留随着时间的推移逐步下降的现象也值得注意。另外,辜萍等[13]研究表明诺尔康人工耳蜗植入者开机后视听结合及单一听觉模式下的言语感知能力不断提高。

上海力声特公司的REZ-I型人工耳蜗于2009年6月~2010年3月在全国5家医院进行临床试验,对48例重度/极重度SNHL患者(成年语后聋)进行了国产CI有效性、安全性及可靠性评估等工作。通过定期观察和随访(随访期>1年),临床验证结果表明REZ-I型人工耳蜗显著改善成人语后聋患者听力,80%以上患者基本上可达到辨识言语的水平;其具有良好的生物相容性,安全性良好,手术方便安全,可较好保留部分患者术耳残余听力[14];植入人体后性能在观察期内基本稳定,未发生与植入的人工耳蜗有关的毒副反应和不良事件。以上结果表明REZ-I型人工耳蜗临床使用于成人患者安全有效[6]。目前力声特公司REZ-I型人工耳蜗尚未获准使用于儿童患者。

3 未来

我国自主研发人工耳蜗的初衷主要是打破进口人工耳蜗的价格垄断,以合理的价格惠及更多中国普通家庭的重度/极重度SNHL患者,目前晨星人工耳蜗系统和REZ-I型人工耳蜗市售价都在8万元人民币左右,再加上手术和术后开机调机、康复、电池和维护费用,单侧CI前后的花费仍在10万元以上,对于工薪家庭,特别是广大中小城市、城镇和农村的患者家庭而言是一笔不菲支出。随着国产人工耳蜗批量化生产能力逐步提高,期望国产人工耳蜗裸机单价有所下降,能在兼顾经济效益的同时惠及更多需要行CI的患者,并让一部分双耳重度/极重度SNHL患者有机会接受双耳CI,获得真正的双耳有效听力。

国产人工耳蜗除打破国外产品的价格垄断外,更需要打破技术垄断,首先亟需提高国产人工耳蜗产品质量。目前国产人工耳蜗投入临床使用时间尚短,其远期有效性、安全性和可靠性还有待评价。截止到2010年12月全球行CI患者总数已达20万例[8]。我国两家自主研发的国产人工耳蜗均在2009年各自进行了第1台植入手术,迄今最长使用时间4年,使用者人数总和仅为千余例,悬殊的样本量和相对短的临床观察时间使得目前对国产人工耳蜗的评估尚显单薄。国产人工耳蜗产品的安全性和可靠性需要大样本、长时间的观察,还需对其近、远期有效性即疗效进行评估,因此我们倡议在全国范围内进行多中心、大样本、对照临床研究,将国产人工耳蜗与进口人工耳蜗同类产品进行比较,了解其优势及不足。目前,两家公司目前各自只有1种型号产品投入临床使用,种类单一,和国外人工耳蜗公司多规格、甚至个体化定制的产品还有相当的差距。今后应根据不同的听力下降特点和用户需求,提供多种选择,并预留产品升级可能,如适合以高频听力下降为主的短电极、适合耳蜗骨化患者的分离电极、自由选择体佩式或耳挂式言语处理器等。寻找和尝试新的生物材料,提高生物相容性,改善电极理化特性及实现电极载药等是国内外生物工程学、材料学和耳科学目前研究的热点。

声调识别是国产人工耳蜗面临最需突破的关键技术。相关研究结果显示中国人使用进口人工耳蜗普遍存在声调感知障碍[15,16]和发声无音调[17,18]缺陷。进口人工耳蜗是基于英语和德语母语者设计研发的,而国产人工耳蜗的最大目标人群是中国聋病患者,他们日常使用的汉语是有声调语言,声调在语词中具有辨义作用[19]。英语属于重音语言,两者在声学和语音学层次上有着明显的不同,心理声学的研究结果表明两者在听感知上也存在差异,当目标言语为汉语时,在嘈杂环境下更容易出现能量掩蔽(energetic masking)和信息掩蔽(informational masking)[20]。声调是调式语言所特有的言语特征。汉语声调具有能区别意义的音高特征,主要取决于基音的频率。从声调最低音到最高音是“调域“,即基频(F0)的变化范围,一般占1个倍频程(octave)。汉语普通话的声调音位(phoneme)有4个,其中每个调位均含轻声作为变体(allophone)[21]。影响声调感知的声学特征主要包括F0、时长和音高,其中以F0信息最为重要。声调感知的基础主要取决于F0,同时兼顾其他冗余信息,就语言学概念而言,声调变化就是在极短时间内F0的微小变化。由于人工耳蜗电极数目有限,每个电极承载的频域信息广泛、频率特异性较差,而时域信息和频域信息对汉语普通话声调识别具有协同作用[22],因此需要提高刺激率以捕获更多时间信息,才能具有提高辨别频域微小变化的能力进而有利于识别声调。

人工耳蜗言语处理方案也称言语编码策略,是将声波转换成点脉冲信号的编码规则,是决定如何分析言语信号并如何刺激电极的操作程序,对提高人工耳蜗者言语识别能力起着决定性的作用[23]。目前普遍采用的人工耳蜗连续相间采样(continuous interleaved sampling,CIS)语音处理策略算法能够使说英语和德语的患者获得较高的言语可懂度,但是对于母语为汉语的患者,其言语可懂度明显不及前者,特别是在声调识别方面,大部分CI者在安静的环境中基本具备健听者的言语识别能力,但进入嘈杂的环境,他们的言语识别能力远不及健听者[20]。为了增强声调感知,目前杭州诺尔康公司正在由美国House研究所付前杰教授研发新的言语编码策略E-Tone,通过强调F0来增强对音调的感知,尚未市场化。REZ-I人工耳蜗采用了自主研发的M-Tone,临床研究表明成人语后聋患者术后90 d平均声调正确识别率达69.41%,且随着开机时间的增加,言语识别和声调识别能力均逐步提高[24]。

为了开发更适用于声调语言的人工耳蜗言语处理方案,首先需要了解不同特征的声学信息在声调识别中所起的作用。言语信号从声学处理的角度可以划分为频域信息和时域信息;频域和时域信息内又各自包括其包络和精细结构。其中频域包络是指频谱中由共振峰组成的结构,频域精细结构是指频谱中的详细的频率信息,包括F0及其各次谐波[25]。时域包络是指500 Hz以下时域信息,包含言语信号的时长信息、幅值包络及其周期性信息;时域精细结构(temporal fine structure,TFS)是指0.5~10.0 kHz的时域信息,体现了言语信号中瞬时的相位信息[26]。近年来利用声嵌合技术研究发现,声调识别主要取决于细微结构,这一点与音乐感知的结果类似,而不象言语识别,后者主要依赖于时域包络信息。因此,增加人工耳蜗系统中有效的频道数将有助于尤其是噪声环境下的言语识别,而将人工耳蜗刺激中提供更多的细微结构信息可能会提高患者声调识别的成绩[27]。于是,研究人员开始致力于开发能传递声音精细结构信息的人工耳蜗编码策略。2007年奥地利研究人员开发出精细结构编码策略(fine structure processing,FSP),也称为FS编码策略。该方案以现行的CIS为基础,将TFS信息引入人工耳蜗最顶部的1~3个通道,通过同时传输包络信息和快速变化的音调细节,更好地模拟声信号的自然处理过程。Riss等[28]和Vermeire等[29]跟踪性研究发现,引入精细结构信息的人工耳蜗编码策略有利于提高人工耳蜗使用者的言语识别成绩,这种作用在言语识别环境变差、难度增大的困难条件下尤为突出;但是人工耳蜗使用者需要一定时间逐渐学会,有效利用低频区域增加精细结构信息进行言语识别。且使用旧CI系统的患儿不需要进行再次手术,也可以通过选用新的言语处理器和人工耳蜗编码策略来获益[30]。但是,另一些研究结果提示FSP对改善人工耳蜗使用者的言语识别能力没有太大帮助,特别是对于声调识别的改善程度不明显。Schatzer等[31]评估FSP对讲广东话CI患者言语识别能力的影响,12例受试者的急性言语识别测试结果显示,声调识别平均成绩、噪声下言语识别测试平均成绩与使用CIS+编码策略时获得成绩无显著差异。辜萍等[32]对汉语普通话成人CI患者研究发现,使用FS4编码策略对人工耳蜗植入者的音乐音高感知有较大帮助,而在汉语声调、声母和韵母识别方面,FS4和HDCIS编码策略的使用效果差异不大。Chen等[33]对采用FSP的10例汉语普通话成人CI患者在开机后6个月进行研究发现,噪音环境下言语识别和声调感知有显著改善。由于前人在研究中均发现升级至FSP后的急性测试结果先呈现下降趋势,因此,不能仅根据急性言语测试成绩推断出引入TFS信息的编码策略对改善声调识别能力没有帮助,有待对较大群体进行长时跟踪性研究后,最终获得FSP将对人工耳蜗使用者识别声调能力产生的影响作用和程度。

需要补充指出的是,在国产人工耳蜗效果评价中测试方法和材料的选择。对汉语普通话人工耳蜗植入者的评价中十分重要的项目就是普通话言语测试和生母、韵母和声调测试。郗昕[34,35]于2011年发表了《言语测听的基本操作规范》,但尚未形成全国施行的临床指南。目前各医院、研究所和康复机构并未采用统一的测试材料。言语测听材料的信度(可行性)、效度(可靠性)和敏感度(效能)是3项主要评价指标[36]。张华等[37]继续编制了一系列普通话言语测听材料(mandarin speech test materials,MSTMs)并对其进行计算机智能化以便更适用于临床应用。针对我国接受人工耳蜗者以儿童居多的特点,2008年张宁等[38]参考美国印第安纳大学开发的英文版儿童词汇相邻性测试(lexical neighborhood tests,LNT)编制了汉语普通话儿童词汇相邻性单音节词表和双音节词表。这是一种开放式的儿童言语测听方法,可用于CI患儿听觉言语评估。同年,曹永茂等[39]编制了幼儿普通话声调辨别词表。同期,徐立等对讲汉语的CI患儿在声调构成与评价方法方面进行了系统的研究,提出了一套适宜的评价方法[40]。制定并采用统一规范的言语和声调测试材料对进行大规模、多中心、对照临床研究是必要的。

4 总结

国产人工耳蜗的问世和推广使用打破了进口人工耳蜗20多年来在中国的价格垄断和技术垄断,造福了我国广大重度/极重度SNHL患者。但我们还任重而道远,需要进行大规模、多中心、对照临床研究,对产品的安全性、可靠性和有效性进行近期和远期观察。并积极提高产品质量、增加产品种类来满足不同个体需求,关键是研发出适合于中国人汉语普通话的言语编码策略和配套产品,这将大大提高中国人的声调感知和言语识别,也可对音乐感知大幅提高。在国内同道、国外华人学者和民族企业的共同努力以及政府支持下,国产人工耳蜗必将日臻完善,与国外人工耳蜗媲美,并青出于蓝而胜于蓝。


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